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Scientific Reports volume 13, Artigo número: 3341 (2023) Citar este artigo

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A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência em todo o mundo. Os cérebros com DA exibem depósitos de placas amilóides insolúveis, consistindo principalmente de peptídeos β-amilóide (Aβ) agregados, e os oligômeros Aβ são provavelmente uma espécie tóxica na patologia da DA. Os pacientes com DA apresentam homeostase metálica alterada e as placas de DA apresentam concentrações elevadas de metais como Cu, Fe e Zn. No entanto, a química dos metais na patologia da DA permanece obscura. Sabe-se que os íons Ni (II) interagem com os peptídeos Aβ, mas a natureza e os efeitos de tais interações são desconhecidos. Aqui, usamos vários métodos biofísicos - principalmente espectroscopia e técnicas de imagem - para caracterizar interações Aβ/Ni(II) in vitro, para diferentes variantes de Aβ: Aβ(1–40), Aβ(1–40)(H6A, H13A, H14A ), Aβ(4–40) e Aβ(1–42). Mostramos pela primeira vez que os íons Ni (II) apresentam ligação específica ao segmento N-terminal de monômeros Aβ completos. Quantidades equimolares de íons Ni (II) retardam a agregação de Aβ e a direcionam para agregados não estruturados. Os resíduos His6, His13 e His14 estão implicados como ligantes de ligação, e a afinidade de ligação ao Ni(II)·Aβ está na faixa baixa de µM. Os íons Ni (II) redox-ativos induzem a formação de ligações cruzadas de ditirosina por meio da química redox, criando assim dímeros Aβ covalentes. No tampão aquoso, os íons Ni (II) promovem a formação da estrutura da folha beta nos monômeros Aβ, enquanto em um ambiente que imita a membrana (micelas SDS), as interações bobina-hélice parecem ser induzidas. Para oligômeros Aβ estabilizados por SDS, os íons Ni (II) direcionam os oligômeros para tamanhos maiores e populações mais diversas (heterogêneas). Todos estes rearranjos estruturais podem ser relevantes para os processos de agregação de Aβ que estão envolvidos na patologia cerebral da DA.

A doença de Alzheimer (DA), a principal causa de demência em todo o mundo, é uma doença neurodegenerativa crónica progressiva, irreversível e atualmente incurável1,2,3, manifestando-se principalmente como perda de memória de curto prazo. As características patológicas da DA incluem atrofia cerebral, com extensos depósitos cerebrais de placas amilóides e emaranhados neurofibrilares de Tau ocorrendo anos antes da manifestação dos sintomas3,4,5. As placas, que consistem principalmente em peptídeos β-amilóide (Aβ) agregados em fibrilas insolúveis6, apresentam uma estrutura β-cruzada característica no núcleo de suas fibrilas constituintes7,8. As placas são o produto final de um processo de agregação que envolve a formação de intermediários extra e intracelulares, como os oligômeros Aβ neurotóxicos9,10,11,12,13,14. Os agregados oligoméricos podem se espalhar de neurônio para neurônio através de exossomos . No entanto, a relação entre agregação de Aβ, mecanismos neurodegenerativos, declínio cognitivo, a hipótese proposta da cascata amilóide e progressão da doença não é totalmente compreendida2,13,14,17.

Os peptídeos Aβ de 36 a 43 resíduos encontrados nas placas são produzidos pela clivagem enzimática da proteína precursora β-amilóide de ligação à membrana, APP18. Na forma monomérica, os peptídeos Aβ são intrinsecamente desordenados e solúveis em água. Os segmentos central e C-terminal são hidrofóbicos e podem interagir com as membranas ou dobrar-se em uma conformação em gancho que provavelmente é necessária para a agregação . O segmento N-terminal carregado negativamente é hidrofílico e interage prontamente com íons metálicos e outras moléculas catiônicas .

Os cérebros com DA normalmente apresentam homeostase metálica alterada17,24,25, e as placas de DA acumulam metais como cálcio (Ca), cobre (Cu), ferro (Fe) e zinco (Zn)26,27,28. Assim, a química desregulada dos metais pode fazer parte do processo patológico da DA29,30,31,32. Sabe-se que a proteína precursora APP se liga aos íons Cu e Zn, e um possível papel fisiológico da APP (e talvez de seus fragmentos) pode ser regular as concentrações de Cu (II) e Zn (II) nas fendas sinápticas neuronais, onde esses íons são liberados em sua forma livre34 e onde a agregação Aβ pode ser iniciada35. Demonstrou-se anteriormente que íons metálicos como Cu (II), Fe (II), Mn (II), Pb (IV) e Zn (II) se ligam a resíduos Aβ específicos e modulam as vias de agregação de Aβ 20,29,36,37 ,38,39,40. Além disso, foi relatado que a ligação de íons metálicos, e também de outras moléculas catiônicas, como poliaminas, modula e às vezes inibe a toxicidade de Aβ21,22,41. No entanto, não está claro quais possíveis interações metálicas podem ser relevantes para a patologia da DA e quais íons metálicos exógenos ou endógenos podem participar de tais interações30,31,32.